Molekular zielgerichtete Therapie zur Steigerung der Strahlensensibilität von Tumoren

Projektbeschreibung

Nicht alle Patienten profitieren von einer Radio(chemo)therapie gleichermaßen. So reicht das individuelle Ausmaß des Therapieansprechens von einem vollständigen Rückgang des Tumors (komplette Remission) bis hin zur Tumorprogression. Von klinischer Bedeutung ist es deshalb, molekulare Mechanismen und Marker zu definieren, die das Ansprechen auf eine Therapie determinieren und entsprechend Zielstrukturen für eine molekular zielgerichtete Therapie oder eine Immuntherapie darstellen. Im Rahmen der Projekte werden Möglichkeiten einer Tumorsensibilisierung durch Hemmung molekularer Faktoren oder den Einsatz immumologischer Strategien wie einer adaptiven Zelltherapie in Kombination mit Bestrahlung untersucht. Dazu stehen eine Reihe von therapeutischen Möglichkeiten wie eine RNA-Interferenz (siRNA, shRNA), von „Small molecule“ Inhibitoren oder von Protokollen zum Einsatz natürlichen Killer(NK)-Zellen zur Verfügung.

Einen experimentellen Schwerpunkt bilden Mitglieder der Inhibitor of Apoptosis-Protein (IAP) Familie wie Survivin und X-linked IAP (XIAP), die als multifunktionelle Faktoren im Tumorgewebe überexprimiert werden. Weitere Zielstrukturen stellen Enzyme wie Mitglieder der Polo-like kinase Familie (Plk1, Plk3), der DNA-Reparatur assoziierten Never in mitosis gene a-related kinase 1 (NEK1), von mRNA-bindenden Proteinen wie human antigen R (HuR) und von Integrin-assoziierten Faktoren wie der Focal adhesion kinase (FAK) dar.

Kooperationen für diese Forschungsvorhaben bestehen mit der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin (Prof. Ullrich), der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Prof. Strebhardt), der, Klinik für Neurochirurgie (Prof. Kögel), dem Institut für Medizinische Virologie (Prof. Cinatl), dem Institut für Experimentelle Tumorforschung in der Pädiatrie (Prof. Fulda), dem Institut für Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie (Prof. Eberhardt), dem Nationalen Zentrum für Strahlenforschung in der Onkologie (OncoRay Prof. Cordes) und der technischen Universität Darmstadt (Prof. Löbrich).

Leitung der Projekte: Prof. Dr. F. Rödel, Prof. Dr. E Fokas, Prof. Dr. C. Rödel, PD Dr. S. Hehlgans.

Förderung

Förderungen bestehen im Rahmen des Deutschen Konsortiums für translationale Krebsforschung (DKTK) und des Universitären Zentrums für Tumorerkrankungen (UCT), Universität Frankfurt/Main

Themenrelevante Publikationen:

  • Wagner J, Pfannenstiel V, Waldmann A, Bergs WJ, Brill B, Hünecke S, Klingebiel T, Rödel F, Buchholz C, Wels W, Peter Bader P, Evelyn Ullrich E. A two-phase expansion protocol combining IL-15 and IL-21 improves NK cell proliferation and cytotoxicity against Rhabdomyosarcoma. Front Immunol 2017;8:676.
  • Antonietti P, Linder B, Hehlgans S, Mildenberger IC, Burger MC, Fulda S, Steinbach JP, Gessler F, Rödel F, Mittelbronn M, Kögel D. Interference with the HSF1/HSP70/BAG3 pathway primes glioma cells to matrix detachment and BH3 mimetic-induced apoptosis. Mol Cancer Ther 2017;16:156-16.
  • Badawi A, Hehlgans S, Pfeilschifter J, Rödel F, Eberhardt W. Silencing of the mRNA-binding protein HuR increases the sensitivity of colorectal cancer cells to ionizing radiation through upregulation of caspase-2. Cancer Letters 2017;393:103-112.
  • Helmke C, Raab M, Rödel F, Matthess Y, Oellerich T, Mandal R, SanHaji M, Urlaub H, Rödel C, Becker S and Strebhardt K. Ligand stimulation of CD95 induces activation of Plk3 followed by phosphorylation of Caspase-8. Cell Res 2016;26:914-34.
  • Voges Y, Michaelis M, Rothweiler F, Schaller T, Schneider C, Politt K, Marco Mernberger M, Nist A, Thorsten Stiewe T, Rödel F, Cinatl J jr.  Effects of YM155 on survivin levels and viability in neuroblastoma cells with acquired drug resistance. Cell Death & Disease 2016;7:e2410.
  • Hehlgans S, Oppermann J, Reichert S, Fulda S, Rödel C, Rödel F. The SMAC mimetic BV6 sensitizes colorectal cancer cells to ionizing radiation by interfering with DNA repair processes and enhancing apoptosis. Radiat Oncol 2015;10:198.
  • Raab M, Kramer A, Hehlgans S, Sanhaji M, Kurunci-Csacsko E, Dotsch C, Bug G, Ottmann O, Becker S, Pachl F, Kuster B, Strebhardt K. Mitotic arrest and slippage induced by pharmacological inhibition of Polo-like kinase 1. Mol Oncol 2015;9:140-154.
  • Hehlgans S, Petraki C, Reichert S, Cordes N, Rödel C, Rödel F. Double targeting of Survivin and XIAP radiosensitizes 3D grown human colorectal tumor cells and decreases migration. Radiother Oncol 2013;108:32-39.
  • Gaca S, Reichert S, Multhoff G, Hehlgans S, Botzler K, Rödel C, Kreuter J, Rödel F. Targeting and radiosensitization of glioblastoma cells by cmHsp70.1-antibody coated and survivin miRNA plasmid-loaded nanoparticles. J Control Release 2013;172:201-206.
  • Reichert S, Reinboldt V, Hehlgans S, Efferth T, Rödel C, Rödel F. A radiosensitizing effect of artesunate in glioblastoma cells is associated with a downregulation of the inhibitor of apoptosis protein survivin. Radiother Oncol 2012;103:394-401.
  • Eke I, Deuse Y, Hehlgans S, Gurtner K, Krause M, Baumann M, Shevchenko A, Sandfort V, Cordes N. β1 Integrin/FAK/cortactin signaling is essential for human head and neck cancer resistance to radiotherapy. J Clin Invest 2012;122:1529-1540
  • Hehlgans S, Eke I, Cordes N. Targeting FAK radiosensitizes 3-dimensional grown human HNSCC cells through reduced Akt1 and MEK1/2 signaling. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83:e669-676.
  • Rödel F, Reichert S, Sprenger T, Gaipl US, Mirsch J, Liersch T , Fulda S, Rödel C. The role of survivin for radiation oncology: moving beyond apoptosis Inhibition. Curr Med Chem 2011;18:191-99.
  • Berger R, Jennewein C, Marschall V, Karl S, Cristofanon S, Wagner L, Vellanki SH, Hehlgans S, Rödel F, Debatin KM, Ludolph AC, Fulda S. NF-κB is required for Smac mimetic-mediated sensitization of glioblastoma cells for γ-irradiation-induced apoptosis. Mol Cancer Ther 2011;10:1867-7.
  • Rödel F, Capalbo G, Keppner S, Bashary R, Kaufmann M, Strebhardt K, Rödel C, Spänkuch B. Polo-like Kinase 1 (Plk1) as a prognostic marker and therapeutic target for radiotherapy in rectal cancer. Am J Pathol 2010;177:918-29.

Immunmarker für die Prädiktion des Therapienansprechens nach Radio(chemo)therapie

Projektbeschreibung

In den letzten Jahren mehren sich zunehmend die Hinweise, dass das körpereigene Immunsystem eine wichtige Waffe in der Bekämpfung von Tumorerkrankungen darstellt. Tumoren wiederum haben eine Reihe von Mechanismen entwickelt, der Aktivität des Immunsystems zu entgehen oder diese aktiv zu hemmen. Prominente Beispiele für eine derartige Interaktion stellen sog. „Immun-Checkpoint“ Proteine wie programmed cell death protein 1 (PD-1) und dessen Ligand PD-L1 dar, deren therapeutische Hemmung derzeit in vielfältigen klinischen Studien getestet wird. Weniger untersucht ist die Rolle von zellulären Komponenten des Immunsystems für das Therapieansprechen nach einer Radio(chemo)- therapie, die einen Schwerpunkt der Forschungsvorhaben der Klinik bilden. Untersucht werden dabei die Relevanz der Tumorinfiltration von sog. Killer- und regulatorischen T-Lymphozyten, von Makro- phagen/myeloischen Zellen und der zuvor genannten Checkpoint-Proteine in Paraffinmaterial des Tumorgewebes von Patienten mit Anal- und Rektumkarzinom und Tumoren der Kopf-Hals Region. Unterstützt werden diese Analysen durch eine Phänotypisierung und kinetische Messungen unterschiedlicher Immunzellpopulationen aus dem peripheren Blut der Patienten.

Leitung der Projekte: Prof. Dr. E. Fokas, PD Dr. P. Balermpas, Dr. D. Martin, Prof. Dr. F. Rödel, Prof. Dr. C. Rödel.

Förderung

Förderung der Projekte im Rahmen des Deutschen Konsortiums für translationale Krebsforschung (DKTK). „Radiobiological profiling for biologically stratified radiochemotherapy of HNSCC. A DKTK multicenter retrospective/prospective trial“ und durch die Else-Kröner-Stiftung: “Assessing the immunological contexture of anal squamous cell cancer to monitor and predict chemoradiotherapy response” (Dr. D. Martin).

Themenrelevante Publikationen:

  • Balermpas P, Rödel F, Krause M, Linge A, Lohaus F, Baumann M, Tinhofer I, Budach V, Sak A, Stuschke M, Gkika E, Grosu AL, Abdollahi A, Debus J, Stangl S, Ganswindt U, Belka C, Pigorsch S, Multhoff G, Combs S, Stefan Welz S, Zips D, Lim SY, Claus Rödel C, Emmanouil Fokas E. The PD-1/ PD-L1 axis and human papilloma virus in patients with head and neck cancer after adjuvant chemoradiotherapy: A multicentre study of the German Cancer Consortium Radiation Oncology Group (DKTK-ROG). Int J Cancer 2017;141:594-603.
  • Martin D, Rödel F,  Balermpas P, Rödel C, Fokas E. The immune microenvironment in the context of HPV in anal cancer: Rationale for immunotherapy. Biochim Biophys Acta Reviews in Cancer 2017;1868:221-230.
  • Balermpas P, Martin D, Wieland U, Rave-Fränk M, Strebhardt K, Rödel C, Fokas E, Rödel F. Human papilloma virus load and PD-1/PD-L1, CD8 and FOXP3 in anal cancer patients treated with chemo radiotherapy: Rationale for immunotherapy. Oncoimmunology 2017;6:e1288331.
  • Balermpas P, Rödel F, Rödel C, Krause M, Linge A, Lohaus F, Baumann M, Tinhofer I, Budach V, Gkika E, Stuschke M, Avlar E, Grosu AL, Abdollahi A, Debus J, Bayer C, Belka C, Pigorsch S, Multhoff G, Combs S, Mönnich D, Zips D, Fokas E for the DKTK-ROG. Tumour-infiltrating cytotoxic lymphocytes correlate with better prognosis in an HPV-associated manner in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck treated with postoperative chemoradiotherapy: a multicentre study of the German Cancer Consortium Radiation Oncology Group (DKTK-ROG). Int J Cancer 2016;138:171-81.
  • Balermpas P, Michel Y, Wangenblast J, Seitz O, Rödel F, Rödel C, Fokas E. Tumor-infiltrating lymphocytes predict response to definitive chemoradiotherapy in head and neck cancer. Brit J Cancer 2014;110:501-9.
  • Balermpas P, Rödel F, Weiss C, Rödel C, Fokas E. Tumor-infiltrating lymphocytes favor response to chemoradiotherapy in head and neck cancer. Oncoimmunology 2014;3:e27403.
  • Balermpas P, Rödel F, Liberz R, Oppermann J, Wagenblast J, Ghanaati S, Harter P, Mittelbronn M, Weiss C, Rödel C, Fokas E. Head and neck cancer relapse after chemoradiotherapy correlates with CD163+macrophages in primary tumor and CD11b+ cells in recurrences. Brit J Cancer 2014 ;111:1509-18.
  • Balermpas P, Michel Y, Wagenblast J, Seitz O, Sipek F, Rödel F, Rödel C, Fokas E. Nuclear NF-kappaB expression correlates with outcome amongst patients with head and neck squamous cell carcinoma treated with primary chemoradiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;86:785-90.

Graduiertenkolleg 1657: Molekulare und zelluläre Reaktionen auf ionisierende Strahlung

Projektbeschreibung

Eine Zelle reagiert auf strahleninduzierte DNA-Schäden mit einer Reihe komplexer Reaktions- mechanismen. Abhängig vom Ausmaß und der räumlichen Verteilung des Strahlenschadens wird dabei ein komplexes Netzwerk unterschiedlicher Faktoren aktiviert, die im Rahmen der primären Antwort eine DNA-Reparatur, eine reversible Verzögerung des Zellzyklus oder die Induktion von Zelltod durch Apoptose vermitteln. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass die Inhibitor of Apoptosis Proteine (IAP) Survivin und X-linked IAP (XIAP) neben der Hemmung von apoptotischen Reaktions- kaskaden auch an der Modulation des Zellzyklus, der Reparatur von DNA-Schäden und der Migrationsfähigkeit von Tumorzellen nach Bestrahlung beteiligt sind. Ziel des Projektes ist ein erweitertes Verständnis und die Charakterisierung der molekularen Mechanismen einer Survivin/XIAP vermittelten Regulation der DNA-Schadensantwort, insbesondere der DNA-abhängigen Proteinkinase, katalytische Untereinheit (DNA-PKcs) und anderer Reparaturfaktoren. Dazu stehen für funktionelle Interaktionsstudien eine Reihe von stabilen Deletions- und Phosphorylierungsmutanten zu Verfügung während endogenes Survivin/XIAP mittels RNA-Interferenz gehemmt wird. Dabei konnte gezeigt werden, dass die XIAP-Bindungs- und die T34-Phosphorylierungsstelle von Survivin, essentiell für die Modulation der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen und das klonogene Zellüberleben nach Bestrahlung sind. Kooperationen im Rahmen dieses Projektes bestehen mit der Technischen Universität Darmstadt (Prof. Löbrich).

Förderung

Förderung des Teilprojekts: Mechanismen der Modulation der zellulären Strahlenantwort und DNA-Reparatur durch Mitglieder der Inhibitor of Apoptosis Protein (IAP) Familie. Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG). Leitung des Projektes: Prof. Dr. F. Rödel.

Themenrelevante Publikationen

  • Hehlgans S, Oppermann J, Reichert S, Fulda S, Rödel C, Rödel F. The SMAC mimetic BV6 sensitizes colorectal cancer cells to ionizing radiation by interfering with DNA repair processes and enhancing apoptosis. Radiat Oncol 2015;10:198.
  • Hehlgans S, Petraki C, Reichert S, Cordes N, Rödel C, Rödel F. Double targeting of Survivin and XIAP radiosensitizes 3D grown human colorectal tumor cells and decreases migration. Radiother Oncol 2013;108:32-39.
  • Gaca S, Reichert S, Multhoff G, Hehlgans S, Botzler K, Rödel C, Kreuter J, Rödel F. Targeting and radiosensitization of glioblastoma cells by cmHsp70.1-antibody coated and survivin miRNA plasmid-loaded nanoparticles. J Control Release 2013;172:201-206.
  • Moussata D, Amara S, Siddeek B, Decaussin M, Hehlgans S, Paul-Bellon R, Mornex F, Gerard JP, Romestaing P, Rödel F, Flourie B, Benahmed M, Mauduit C. XIAP as a Radioresistance Factor and Prognostic Marker for Radiotherapy in Human Rectal Adenocarcinoma. Am J Pathol 2012; 181:1271-8.
  • Rödel F , Sprenger T,  Kaina B, Liersch T, Rödel C, Fulda S, Hehlgans S. Survivin as a prognostic/predictive molecular maker and therapeutic target in cancer therapy. Curr Med Chem. 2012;19:3679-88.
  • Reichert S, Reinboldt V, Hehlgans S, Efferth T, Rödel C, Rödel F. A radiosensitizing effect of artesunate in glioblastoma cells is associated with a downregulation of the inhibitor of apoptosis protein survivin. Radiother Oncol 2012;103:394-401.
  • Reichert S, Mirsch J, Tomicic M, Weiss C, Kaina B, Rödel C, Rödel F. Survivin-Inhibition and DNA double-strand break repair: a molecular mechanism to overcome radioresistance in glioblastoma. Radiother Oncol 2011;101:51-58.
  • Sprenger T, Rödel F, Beissbarth T, Conradi L, Rothe  H, Homayounfar K, Wolff H, Ghadimi M, Yildirim M, Becker H, Rödel C, Liersch T. Failure of down-regulation of Survivin expression following neoadjuvant chemoradiation in rectal cancer is associated with distant metastases and shortened survival. Clin Cancer Res 2011;17:1623-31.
  • Capalbo G, Dittmann K , Weiss C, Hausmann E, Rödel C, Rödel F. Radiation-induced survivin nuclear accumulation is linked to DNA damage repair. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:226-34.

Zelluläre und molekulare Aspekte der entzündungshemmenden Wirkung von dichtionisierender und Röntgenstrahlung

Projektbeschreibung

Das Gesamtziel des Verbundprojektes „Genetische Risiken und entzündungshemmende Wirkung von dicht‐ionisierender α‐Strahlung (GREWIS-alpha)“ knüpft an die Notwendigkeit der Aufklärung biologischer Mechanismen der Wirkung  geringer Dosen von dichtionisierender (Radon) und Röntgenstrahlung an. Im Rahmen des Forschungsvorhabens wird am Standort Frankfurt die Rolle der oxidativen Stressreaktion als ein Bindeglied zwischen der zellulären Strahlenreaktion und immunologischer Effektorfunktionen untersucht. Einen Schwerpunkt bilden dabei Untersuchungen zur Modulation von Komponenten des antioxidativen Systems (Nrf2, SOD, Cat, GPx) in Endothelzellen und Lymphozyten in Zellkultur, im Tierexperiment und in Blutproben von Patienten. Funktionell wird zudem die Rolle sog. micro‐RNAs (miRNAs) auf das antioxidative System und den Adhäsionsvorgang analysiert. Dabei bestehen enge Kooperationen mit der Universität Erlangen-Nürnberg (Prof. Gaipl), dem GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung (Prof. Fournier) und der Technischen Universität Darmstadt (Prof. Thiel, Prof. Laube, Prof. Löbrich).

Förderung

Förderung von Grewis-alpha im Rahmen des Kompetenzverbund Strahlenforschung (KVSF), Teilprojekt D. Leitung des Projektes: P