Labor für Molekulare Genetik

Im Labor für Molekulare Genetik gehen wir der Frage nach, ob und auf welche Art genetische Variationen die Entstehung und Ausprägung neuropsychiatrischer Störungen beeinflussen, insbesondere von Autismus Spektrums Störungen, ADHS, Störung des Sozialverhaltens und Angststörungen. Wir analysieren unter anderem wie häufige und seltenen genetische Marker wie z.B. Einzelnukleotid- und Genkopievarianten oder wie epigenetische Muster das Risiko und die Ausprägung der jeweiligen Störungen beeinflussen. Um die funktionellen Aspekte potentieller Risikofaktoren weiter zu verstehen, untersuchen wir deren mechanistische Effekte im neuronalen Zellmodell. Unser Ziel ist es, durch die Integration von Erkenntnissen aus dem neuronalen Zellmodell und den genetischen Markern der Patienten und Patientinnen, ein umfassenderes Modell der zugrundeliegenden Pathomechanismen zu generieren, welches letztendlich der Identifikation und Charakterisierung klinisch relevanter Biomarker dient.

Ausgewählte Publikationen    

 

Chiocchetti AG, Yousaf A, Bour HS, Haslinger D, Waltes R, Duketis E, Jarczok T, Sachse M, Biscaldi M, Degenhardt F, Herms S, Cichon S, Ackermann J, Koch I, Klauck SM, Freitag CM. Common functional variants of the glutamatergic system in Autism spectrum disorder with high and low intellectual abilities. J Neural Transm (Vienna). 2018 Feb;125(2):259-271. https://doi.org/10.1007/s00702-017-1813-9 . Epub 2017 Nov 16.

Chiocchetti AG, Haslinger D, Stein JL, de la Torre-Ubieta L, Cocchi E, Rothämel T, Lindlar S, Waltes R, Fulda S, Geschwind DH, Freitag CM. Transcriptomic signatures of neuronal differentiation and their association with risk genes for autism spectrum and related neuropsychiatric disorders. Transl Psychiatry. 2016 Aug 2;6(8):e864. https://doi.org/10.1038/tp.2016.119

Waltes R, Chiocchetti AG, Freitag CM. The neurobiological basis of human aggression: A review on genetic and epigenetic mechanisms. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2016 Jul;171(5):650-75. https://doi.org/10.1002/ajmg.b.32388

Chiocchetti AG, Kopp M, Waltes R, Haslinger D, Duketis E, Jarczok TA, Poustka F, Voran A, Graab U, Meyer J, Klauck SM, Fulda S, Freitag CM. Variants of the CNTNAP2 5' promoter as risk factors for autism spectrum disorders: a genetic and functional approach. Mol Psychiatry. 2015 Jul;20(7):839-49. https://doi.org/10.1038/mp.2014.103

Die Liste der jeweiligen Publikationen ist über Researchgate oder pubmed unter den Namen der jeweiligen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler einzusehen.

 

Forschungsprojekte

EU gefördertes Projekt AIMS-2-TRIALS zur Entwicklung maßgeschneiderter Therapien bei Personen mit Autismus Spektrum Störungen

Autismus Spektrum Störung (ASS) ist eine überaus heterogene Entwicklungsstörung mit über fünf millionen betroffenen in der EU. Die Lebensqualität der Personen mit ASS ist insbesondere durch Defizite in der Sozialen Kommunikation sowie durch repetitives Verhalten und restrictive Interessen (Kernsymptomatik), aber auch durch komorbide Störungen wie Depression oder Epilepsie, eingeschränkt. Bisher gibt es keine effektiven medikamentösen Therapien. Dies ist vor allem  den folgenden Faktoren geschuldet: 1) ein beschränktes Verständnis der zugrundeliegenden Pathophysiologie, 2) der reduzierten Übertragbarkeit der Befunde aus den Tiermodellen auf den Menschen, 3) bisherige Medikamententests wurden in sehr heterogenen Gruppen von Betroffenen durchgeführt welche wiederum 4) nur in conventionellen klinischen Studien stattfanden. EU-AIMS TRIALS will daher mit einem personalisiertem Ansatz (personalized medicine) herangehen und so den Verlauf und das Therapieergebnis bei ASS zu verbessern, indem die Therapie auf das biologische Profil des Patienten maßgeschneidert wird. Diese Studie verbindet weltweite Ressourcen um Biomarker im Jugend- und Erwachsenenalter für die Stratifikation zu bestimmen und zu validieren, um objektive Maße zu entwickeln, die geeignet sind den Therapieerfolg in klinischen Studien zu messen, und um mit ASS assoziierte molekulare Mechanismen und Effekte von Medikamenten zwischen präklinischen Modellen und Subtypen von ASS zu übertragen.

AIMS-2-TRIALS wird durch das Horizon 2020 research and innovation Programm der Europäischen Union gefördert (grant agreement No 777394-2 AIMS-2 TRIALS). Die Gesamtdauer des Projektes beträgt 5 Jahre (2018–2023).

Weitere Informationen: Andreas.Chiocchetti@kgu.de

 

Funktionelle Analyse von Autismus assoziierten QPRT Deletionen im 16p11 Locus.

Eine der häufigsten Genkopiepolymorphismen bei Autismus liegt auf Chromosom 16p11.2 und betrifft ~25 Gene. Durch Daten aus früheren Studien konnten wir zeigen, dass eines dieser Gene, nämlich QPRT (Quinolinat-Phosphoribosyltransferase), eine zentrale Rolle während der neuronalen Entwicklung spielt. In dieser Studie untersuchen wir den molekulargenetischen Effekt von QPRT auf die neuronale Entwicklung, um so ein besseres Modell der Ätiologie von Autismus zu erhalten. Dieses Projekt wird teilweise in Kollaboration mit Gilles Guillemin und Edwin Lim der Macquarie Universität Sydney, Australien durchgeführt.

Weitere Informationen: Denise.Haslinger@kgu.de

 

Validierung und Charakterisierung von Genkopiepolymorphismen bei Autismus in einer deutschen Kohorte.

Genkopiepolymorphismen, insbesondere Deletionen, betreffen bei Patienten mit Autismus häufiger Regionen mit Genen als bei gesunden Kontrollen. Wir wollen in unserer Kohorte diesen Befund replizieren und de-novo Duplikationen und Deletionen in Bezug auf das klinische Erscheinungsbild genauer untersuchen. Hierbei können wir auf eine deutschlandweit einmalige Kohorte von Familien mit Betroffenen zurückgreifen, die in jahrelange enger Zusammenarbeit mit Patienten, Angehörigen und Kliniken deutschlandweit rekrutiert wurden.  

Weitere Informationen: Andreas.Chiocchetti@kgu.de

 

Genomweite Assoziation von häufigen Polymorphismen mit autistischen Phänotypen: eine systembiologische Studie.

Häufige genetische Varianten erklären bis zu 50% des genetischen Risikos bei Autismus. Bisher ist allerdings unklar in welchem Ausmaß diese Varianten auch die Ausprägung von autistischen Phänotypen beeinflussen und welche biologischen Netzwerke hierbei besonders relevant sind. In dieser genomweiten Studie testen wir häufige Einzelnukleotidpolymorphismen auf Assoziation mit klinischen Maßen der Autismusdiagnostik und identifizieren die zugrundeliegenden Gene. Bioinformatische und graphentheoretische Analysen ermöglichen uns die Identifikation spezifischer Prozesse. Hierbei greifen wir auch auf unsere deutschlandweit einmalige Kohorte von Familien mit Betroffenen zurück, und betonen hier auch die jahrelange enge Zusammenarbeit mit Patienten, Angehörigen und Kliniken.Die Analyse und Validierung der Ergebnisse erfolgt in Daten des Autismus Genom Projekt und der SFARI Autismus Initiative.

Weitere Informationen: Afsheen.Yousaf@kgu.de

 

Varianten von Genen des glutamatergen Systems als Risikofaktoren bei ASD.

Varianten in Genen, die für Proteine des glutamatergen Signalweges kodieren, werden als Risikofaktoren für Autismus diskutiert. Ebenso greifen wir hierfür auf unsere deutschlandweit einmalige Kohorte von Familien mit Betroffenen zurück, und bedanken uns für die jahrelange enge Zusammenarbeit mit Patienten, Angehörigen und Kliniken. Ziel dieser Studie ist es, die modulatorische Wirkung von häufigen genetischen Polymorphismen in diesen Genen bei Autismus-spezifischen klinischen Merkmalen zu untersuchen.

Weitere Informationen: Andreas.Chiocchetti@kgu.de

 

EU-gefördertes Projekt FemNAT-CD: Erforschung von Störungen des Sozialverhaltens: Genetische und epigenetische Marker als Risikofaktoren für Störungen des Sozialverhaltens bei Mädchen.

Unsere Klinik führt aktuell eine europaweite Studie zur Erforschung von Störungen des Sozialverhaltens bei Mädchen durch. Besonderer Fokus dieser Untersuchung liegt in der Emotionsverarbeitung, Neurobiologie und Therapie von Störungen des Sozialverhaltens (SSV). Dieses Störungsbild kann die Entwicklung und das Befinden von betroffenen Kindern und Jugendlichen sowie deren Familien, Betreuer und Lehrer negativ beeinflussen. Jedoch haben sich bisherigen Forschungen zumeist auf die Untersuchung von Ursachen, Verlauf und Behandlungsoptionen bei Jungen mit SSV konzentriert. Auch wenn SSV häufiger bei Jungen als bei Mädchen vorkommen, leiden auch etwa ein bis drei Prozent der Mädchen daran, wobei die Anzahl von Mädchen mit SSV in westlichen Gesellschaften wie der EU in den letzten Jahren deutlich gestiegen ist. An der groß angelegten Studie beteiligen sich insgesamt 17 Forschungsinstitute aus acht EU-Staaten. Ziel der Studie ist es, Störungen des Sozialverhaltens besser zu verstehen, sowie mögliche Unterschiede zwischen Jungen und Mädchen mit SSV und gesunden Kontrollprobanden heraus zu finden, um verbesserte Therapiemöglichkeiten zu entwickeln.

Das molekulargenetische Labor untersucht hierbei welche genetischen und epigenetischen Faktoren bei Mädchen das Risiko für Störungen des Sozialverhaltens (SSV) beeinflussen und ob diese mit den beschriebenen Risikofaktoren für Jungen übereinstimmen. Wir untersuchen zum einen den Effekt von Umweltfaktoren wie Rauchen in der Schwangerschaft in Interaktion mit bekannten genetischen Varianten als Ursache für SSV. Zum anderen suchen wir genomweit nach Mustern differenzieller Methylierung von DNA (Epigenetik) in Patientinnen und gesunden Mädchen.

Weitere Informationen: Andreas.Chiocchetti@kgu.de

 

Induzierte pluripotente Stammzellen als in-vitro Modellsystem der neuronalen Entwicklung.

Um die Entwicklung von humanen Neuronen untersuchen zu können, und um insbesondere die neuronale Entwicklung einer spezifischen Person nachbauen zu können, greifen wir auf induzierte pluripotente Stammzellen zurück. In enger Zusammenarbeit mit der Klinik für Psychiatrie bauen wir zurzeit eine standardisierte Pipeline auf, um genau dies in Zukunft auch experimentell nutzen zu können. Ziel ist es, die Entwicklung glutamaterger und dopaminerger Neuronen von Studienteilnehmern mit vermutlich krankheitsrelevanten Genveränderungen zu studieren, um so den Pathomechanismus zu verstehenund neue Erkenntnisse für die Entwicklung personalisierter Therapien zu gewinnen.

Weitere Informationen: Denise.Haslinger@kgu.de

 

Charakterisierung von genetischen Varianten des mit neuropsychiatrischen Störungen assoziierten MAOA Promoters während der neuronalen Differenzierung.

MAOA ist das zentrale Abbauenzym von Serotonin, Dopamin und Norepinephrin. Sequenzwiederholungen im Promoter von MAOA erhöhen die Expression des Gens und sind mehrfach im Zusammenhang mit neuropsychiatrischen Störungen beschrieben. Der funktionelle Effekt der Anzahl der Wiederholungen ist aber bisher nicht eindeutig in der Literatur belegt und es ist nicht klar, ob und wann diese Varianten während der neuronalen Entwicklung eine Rolle spielen. Wir untersuchen deshalb in dieser Studie die Aktivität des Promoters während der neuronalen Differenzierung in humanen neuronalen Zellen.

Weitere Informationen: Andreas.Chiocchetti@kgu.de

 

ADHD Gen-Umwelt Interaktionsstudie.

Sowohl genetische Risikofaktoren als auch umweltbedingte Risikofaktoren für ADHS sind bereits bekannt.